La alfa-manosidosis es un trastorno genético raro caracterizado por una deficiencia de la enzima alfa-D-manosidasa. La alfa-manosidosis se considera mejor como una enfermedad continua que generalmente se divide en tres formas: una forma leve, lentamente progresiva (tipo 1); una forma moderada (tipo 2); y una forma grave, a menudo rápidamente progresiva y potencialmente mortal (tipo 3). Los síntomas y la gravedad del trastorno son muy variables. Los síntomas pueden incluir rasgos faciales distintivos, anomalías esqueléticas, pérdida de la audición, discapacidad intelectual y disfunción del sistema inmunitario. La alfa-manosidosis es causada por mutaciones en el gen MAN2B1. Esta mutación genética se hereda como un rasgo autosómico recesivo.

La alfa-manosidosis pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de almacenamiento lisosomal. Los lisosomas son partículas unidas en membranas dentro de las células que funcionan como unidades digestivas primarias. Las enzimas dentro de los lisosomas descomponen o digieren nutrientes particulares, como moléculas complejas compuestas de un azúcar unido a una proteína (glucoproteínas). Los bajos niveles o la inactividad de la enzima alfa-manosidasa conducen a la acumulación anormal de compuestos aguas arriba en la ruta metabólica en las células de los individuos afectados con consecuencias no deseadas.

Los síntomas, la progresión y la gravedad de la alfa-manosidosis varían mucho de una persona a otra, incluso entre hermanos que comparten la misma mutación. La alfa-manosidosis representa un espectro o continuo de enfermedad y está altamente individualizada. Algunas personas desarrollan síntomas poco después del nacimiento y pueden desarrollar complicaciones potencialmente mortales en la infancia o la primera infancia. Otras personas desarrollan síntomas más moderados, por lo general antes de los 10 años. En algunos casos, es posible que las personas no sean diagnosticadas hasta la edad adulta.

El trastorno generalmente se divide en tres subtipos separados: leve (tipo 1), moderado (tipo 2) y grave (tipo 3). La mayoría de los individuos afectados caen en el subtipo moderado. Es importante señalar, debido a la naturaleza altamente variable del trastorno, que las personas afectadas no tendrán todos los síntomas que se analizan a continuación.

La forma leve (tipo 1) puede no ser evidente hasta la adolescencia y progresa lentamente. Los síntomas típicamente incluyen debilidad muscular. Las anomalías esqueléticas generalmente no están presentes. La persona con tipo 1 puede tener un desarrollo físico y cognitivo normal. Sin embargo, incluso esta forma de inicio tardío puede ir acompañada de una discapacidad intelectual de leve a moderada. En algunos casos, la progresión clínica de la enfermedad parece disminuir o detenerse a medida que el individuo afectado crece más allá de la edad escolar.

En la forma moderada del trastorno (tipo 2), los signos de anomalías esqueléticas y debilidad muscular pueden aparecer antes de los diez años de edad y progresar lentamente. La ataxia (un deterioro de la capacidad para coordinar los movimientos voluntarios) puede desarrollarse entre los 20 y los 30 años.

La forma severa (tipo 3) comienza dentro del primer año de vida. En la mayoría de los casos, los bebés parecen normales al nacer, pero la condición empeora progresivamente. La alfa-manosidosis tipo 3 se caracteriza por una progresión rápida de la discapacidad intelectual, hidrocefalia, deterioro progresivo de la capacidad para coordinar movimientos voluntarios (ataxia), agrandamiento del hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia), anomalías esqueléticas y rasgos faciales toscos.

Las discapacidades intelectuales asociadas con la alfa-manosidosis pueden variar desde un deterioro cognitivo leve hasta una deficiencia mental profunda. La gravedad puede variar dramáticamente incluso entre hermanos. Los niños a menudo experimentan retrasos en el logro de la capacidad de hablar y su habla permanece borrosa.

Las habilidades motoras también pueden verse afectadas en la alfa-manosidosis. Los niños afectados pueden experimentar retrasos en aprender a caminar y pueden parecer torpes. A menudo se presenta disminución del tono muscular (hipotonía).

Muchas personas con alfa-manosidosis desarrollan una pérdida auditiva de moderada a grave. La pérdida auditiva es causada por un defecto del oído interno o del nervio auditivo que impide que las vibraciones del sonido se transmitan al cerebro (con una audición normal, una parte del oído interno sirve para convertir las vibraciones del sonido en impulsos nerviosos, que luego se transmiten a través de el nervio auditivo al cerebro.). La audición puede empeorar aún más con otitis con acumulación de líquido en el oído medio.

Las anomalías esqueléticas asociadas con el tipo 2 y el tipo 3 pueden incluir anomalías faciales como frente y mandíbula prominentes y nariz aplanada. Los niños afectados pueden ser especialmente propensos a problemas dentales como caries. Además, algunos bebés nacen con un tobillo anormalmente torcido (tobillo equino) o hidrocefalia, una condición en la que la acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el cráneo provoca presión en los tejidos del cerebro.

Los tipos 2 y 3 también pueden caracterizarse por características faciales distintivas que incluyen dientes muy espaciados o desarrollados de manera desigual, lengua engrosada y agrandada (macroglosia), frente prominente, puente nasal aplanado y mandíbula inferior protuberante (prognatismo). Las anomalías que afectan a los ojos pueden incluir la incapacidad para alinear los ojos (estrabismo u ojos cruzados), opacidad (opacidad) de la cubierta exterior transparente del ojo (córnea) e hipermetropía (hipermetropía) y, con menos frecuencia, miopía (miopía).

Las tasas de crecimiento pueden fluctuar con un crecimiento temprano acelerado pero un crecimiento deficiente posterior, lo que provoca una baja estatura. Pueden desarrollarse brazos y/o piernas delgadas con articulaciones rígidas. Las anomalías de la columna pueden provocar una curvatura extrema en algunos casos. Con el tiempo, las personas afectadas pueden eventualmente desarrollar una enfermedad degenerativa que afecta múltiples articulaciones (poliartropatía destructiva).

En la enfermedad de tipo 3, una respuesta anormal o disminuida del sistema inmunitario puede hacer que las personas afectadas sean más susceptibles a las infecciones bacterianas, en particular del sistema respiratorio. Las infecciones que afectan el oído medio y el tracto gastrointestinal también son comunes. Las infecciones recurrentes son más comunes durante la primera década de vida.

Algunas personas con alfa-manosidosis desarrollan anomalías psiquiátricas como confusión, ansiedad, depresión o alucinaciones. Estos síntomas pueden persistir durante días o semanas, seguidos de una necesidad excesiva de sueño (hipersomnia). Los síntomas psiquiátricos o problemas de comportamiento ocurren en casi la mitad de los afectados y generalmente se desarrollan durante la adolescencia o la adultez temprana.

La alfa-manosidosis es causada por cambios (mutaciones) en el gen MAN2B1. El gen MAN2B1 contiene instrucciones para producir la enzima alfa-manosidasa lisosomal (LAMAN). Esta enzima es esencial para descomponer (metabolizar) ciertas glicoproteínas. Sin los niveles adecuados de versión funcional de esta enzima, estas glicoproteínas se acumulan anormalmente y dañan varios tejidos y órganos del cuerpo. Las mutaciones del gen MAN2B1 dan como resultado la falta de producción de la enzima alfa-D-manosidasa o la producción de una forma defectuosa e inactiva de la enzima.

La alfa-manosidosis se hereda con un patrón autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen anormal de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen anormal para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen anormal y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

El tratamiento de la alfa-manosidosis es sintomático y de apoyo. La terapia está dirigida a prevenir y tratar las complicaciones del trastorno. Por lo tanto, es importante ser proactivo. Los antibióticos se utilizan para suprimir las infecciones bacterianas. Los audífonos y los tubos de compensación de presión se utilizan para mejorar la audición. A menudo se prescribe fisioterapia para la debilidad muscular.

Las intervenciones ortopédicas, incluida la cirugía o el uso de dispositivos de asistencia (p. ej., zapatos especiales u órtesis), pueden ser necesarias para tratar las anomalías esqueléticas asociadas. Algunas personas pueden requerir el uso de una silla de ruedas.

La hidrocefalia se puede tratar mediante la inserción de un tubo (derivación) para drenar el exceso de líquido cefalorraquídeo (LCR) fuera del cerebro y hacia otra parte del cuerpo donde se pueda absorber el LCR.

La intervención temprana es importante para garantizar que los niños con alfa-manosidosis alcancen su máximo potencial. Los servicios que pueden ser beneficiosos pueden incluir educación especial, terapia del habla, servicios especiales para niños con pérdida auditiva y otros servicios médicos, sociales y/o vocacionales. El asesoramiento genético puede ser beneficioso para los pacientes y sus familias.

La deficiencia de alfa-d-manosidasa lisosomal (también conocida como gangliosidosis GM1) es un trastorno genético raro que puede causar retrasos en el desarrollo, problemas de aprendizaje y convulsiones. Es causado por la falta de una enzima llamada alfa-d-manosidasa, que ayuda a descomponer ciertas proteínas en el cuerpo.

La enzima lisosomal alfa-d-manosidasa es responsable de descomponer las glicoproteínas, que son moléculas formadas tanto por proteínas como por azúcares. Estos azúcares se denominan oligosacáridos e incluyen dolicoles, oligómeros de manosa y monómeros de manosa.

Estos azúcares se pueden encontrar en la superficie de las células así como en la matriz extracelular. La matriz extracelular es una red de proteínas que rodea a las células en su estado normal. Cuando estos azúcares no se descomponen adecuadamente por la alfa-d-manosidasa lisosomal, se acumulan en las células y tejidos de todo el cuerpo. Al principio, esta acumulación se produce en tejidos como la médula ósea, los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo; más tarde también puede afectar los músculos (especialmente el músculo cardíaco) y el tejido nervioso.

Los síntomas de esta afección varían ampliamente de una persona a otra y van de leves a graves. En la mayoría de los casos, los niños son diagnosticados antes de los 2 años y muestran signos de habilidades motoras deficientes y retraso en el desarrollo del habla.

Los cuatro principales factores de riesgo de la deficiencia de alfa-d-manosidasa lisosomal incluyen:

1. Genético: Es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen MAN2B1.

2. Lisosomal: Afecta a los lisosomas, que son orgánulos que descomponen los productos de desecho de las células.

3. Manosidosis: la condición resulta de una deficiencia de α-d-manosidasa lisosomal.

4. Deficiencia: esto es cuando no hay suficiente enzima para descomponer las moléculas que contienen manosa.

Síntomas
Deterioro del crecimiento y desarrollo, Convulsiones y problemas de comportamiento, Rasgos faciales atípicos, Pérdida de audición, Supresión de la médula ósea
Condición
Mutaciones en el gen MAN2B1, Portadores de la enfermedad de Tay-Sachs (TSD) que aún no han desarrollado la enfermedad, La presencia de un factor sanguíneo MNS defectuoso, Antecedentes familiares de TSD
drogas
Amigal, Aldurazyme, Fabryzme, Lumizyme